Capitolul xi - CONTROALE DE LABORATOR - Regulamentul 2154/17-oct-2025 de stabilire a bunelor practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare în conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului

Acte UE

Jurnalul Oficial seria L

Neintrat în vigoare

Versiune de la: 27 Octombrie 2025

CAPITOLUL XI:CONTROALE DE LABORATOR

(1)Toate specificaţiile, planurile de prelevare de probe şi procedurile de testare trebuie să fie justificate ştiinţific şi adecvate pentru a se asigura că materiile prime, produsele intermediare, substanţele active şi etichetele şi materialele de ambalare sunt conforme cu standardele de calitate şi puritate stabilite.

(2)Specificaţiile şi procedurile de testare trebuie să respecte termenii autorizaţiei de comercializare. Pot exista specificaţii suplimentare faţă de termenii autorizaţiei de comercializare.

(3)Specificaţiile, planurile de prelevare de probe şi procedurile de testare, inclusiv modificările aduse acestora, se elaborează de unitatea organizaţională corespunzătoare şi se revizuiesc şi se aprobă de unitatea responsabilă de calitate.

(4)Se stabilesc specificaţii corespunzătoare pentru substanţele active în conformitate cu standarde acceptate şi în concordanţă cu procesul de fabricaţie.

(5)Specificaţiile pentru substanţa activă trebuie să includă un control al impurităţilor (de exemplu, impurităţi organice, impurităţi anorganice şi solvenţi reziduali). În cazul în care substanţa activă are o specificaţie pentru puritatea microbiologică, se stabilesc şi se respectă limite de acţiune corespunzătoare pentru numărul total de microbi şi pentru organismele inacceptabile. În cazul în care substanţa activă are o specificaţie pentru endotoxine, se stabilesc şi se respectă limite de acţiune corespunzătoare.

(6)Controalele de laborator trebuie să fie monitorizate şi documentate în momentul efectuării.

(7)Se stabilesc proceduri pentru investigarea şi documentarea rezultatelor care indică nerespectarea specificaţiilor. Procedurile respective trebuie să includă analizarea datelor, evaluarea esenţialităţii rezultatului care indică nerespectarea specificaţiilor, alocarea sarcinilor pentru acţiuni corective şi concluzii. Orice reprelevare de probe sau retestare după rezultate care indică nerespectarea specificaţiilor se efectuează în conformitate cu o procedură documentată.

(8)Se stabilesc proceduri pentru prepararea reactivilor şi a soluţiilor standard, precum şi pentru etichetarea acestora. Datele de expirare se aplică, după caz, pentru reactivii analitici sau soluţiile standard.

(9)Standardele de referinţă primare trebuie să fie adecvate pentru utilizarea lor preconizată. Sursa fiecărui standard de referinţă primar se documentează. Se păstrează evidenţe privind stocarea şi utilizarea fiecărui standard de referinţă primar, în conformitate cu recomandările furnizorului.

(10)Standardele de referinţă primare obţinute dintr-o sursă recunoscută oficial pot fi utilizate fără testare dacă sunt stocate în condiţii conforme cu recomandările furnizorului.

(11)În cazul în care un standard de referinţă primar nu este disponibil dintr-o sursă recunoscută oficial, se stabileşte un "standard de referinţă primar intern". Se efectuează teste adecvate pentru a stabili complet identitatea şi puritatea standardului de referinţă primar intern. Documentaţia corespunzătoare pentru testarea respectivă se păstrează.

(12)Standardele de referinţă secundare trebuie să fie pregătite, identificate, testate, aprobate şi stocate în mod corespunzător. Caracterul adecvat al fiecărui lot de standarde de referinţă secundare se determină înainte de prima utilizare prin comparare cu un standard de referinţă primar. Fiecare lot de standarde de referinţă secundare se reclasifică periodic în conformitate cu un protocol scris.

Art. 46: Testare

(1)Pentru fiecare lot de substanţă activă şi de produse intermediare ale acesteia se efectuează teste de laborator adecvate pentru determinarea conformităţii cu specificaţiile.

(2)Pentru fiecare substanţă activă se stabileşte un profil al impurităţilor care descrie impurităţile identificate şi neidentificate prezente într-un lot tipic produs printr-un proces de producţie controlat specific. Profilul impurităţilor trebuie să includă:

a)identitatea impurităţii sau o anumită descriere analitică calitativă (de exemplu, timpul de retenţie),

b)intervalul fiecărei impurităţi identificate,

c)o clasificare a fiecărei impurităţi identificate (de exemplu anorganică, organică, solvent).

(3)Prin derogare de la alineatul (2), profilurile impurităţilor nu sunt necesare pentru substanţele active de origine vegetală sau animală.

(4)Profilul impurităţilor se compară la intervale corespunzătoare cu profilul impurităţilor din termenii autorizaţiei de comercializare sau se compară cu datele istorice pentru a detecta modificările substanţei active care rezultă din modificările materiilor prime, ale parametrilor de funcţionare ai echipamentelor sau ale procesului de producţie.

(5)Se efectuează teste microbiologice adecvate pentru fiecare lot de produs intermediar şi de substanţă activă în cazul în care se specifică calitatea microbiană.

Art. 47: Certificate de analiză

(1)La cerere, se eliberează certificate de analiză pentru fiecare lot de produse intermediare sau de substanţă activă.

(2)Certificatul de analiză trebuie să conţină cel puţin:

a)denumirea produselor intermediare sau a substanţei active, inclusiv, după caz, gradul acestora,

b)numărul lotului,

c)data eliberării,

d)data de expirare pentru produsele intermediare sau substanţele active cu o dată de expirare,

e)data de retestare pentru produsele intermediare sau substanţele active cu o dată de retestare,

f)fiecare test efectuat în conformitate cu cerinţele compendiului sau ale clientului, inclusiv limitele de acceptare, precum şi rezultatele numerice obţinute, dacă este cazul.

(3)Certificatele se datează şi se semnează de către personalul autorizat al unităţii responsabile de calitate şi trebuie să includă denumirea, adresa şi numărul de telefon ale producătorului original.

(4)În cazul în care analiza a fost efectuată de entităţi implicate în reambalare sau reprocesare, certificatul de analiză trebuie să includă denumirea, adresa şi numărul de telefon ale entităţii implicate în reambalare sau reprocesare, precum şi o trimitere la denumirea producătorului original.

(5)Ori de câte ori sunt eliberate certificate noi de către sau în numele entităţilor implicate în reambalare sau reprocesare, certificatele respective trebuie să includă numele, adresa şi numărul de telefon ale laboratorului care a efectuat analiza. Ele trebuie să conţină, în plus, o trimitere la denumirea şi adresa producătorului original şi la certificatul original al lotului, a cărui copie se anexează.

Art. 48: Program de monitorizare continuă a stabilităţii

(1)Producătorii trebuie să instituie un program documentat şi continuu care vizează stabilitatea pentru a monitoriza datele privind stabilitatea substanţelor active. Rezultatele se utilizează pentru a confirma condiţiile de stocare adecvate şi datele de retestare sau de expirare.

(2)Procedurile de testare utilizate în studiile care vizează stabilitatea trebuie să fie adecvate pentru substanţa activă şi să fie validate.

(3)Probele aferente studiilor care vizează stabilitatea se stochează în recipiente care simulează recipientul de pe piaţă.

(4)Primele trei loturi la scară de producţie trebuie să fie incluse în programul continuu care vizează stabilitatea pentru a confirma data de retestare sau de expirare.

(5)Prin derogare de la alineatul (4), în cazul în care datele din studiile anterioare arată că se estimează că substanţa activă va rămâne stabilă timp de cel puţin doi ani, se pot utiliza mai puţin de trei loturi.

(6)După introducerea primelor trei loturi la scară de producţie în programul continuu care vizează stabilitatea, cel puţin un lot pe an de substanţă activă fabricată se include în programul continuu care vizează stabilitatea, cu excepţia cazului în care într-un anumit an nu se produce niciunul sau o frecvenţă diferită este justificată.

(7)În cazul substanţelor active cu perioadă de valabilitate scurtă, testele care vizează stabilitatea se efectuează mai frecvent. În cazul în care există date care confirmă că stabilitatea substanţei active nu este compromisă, se poate lua în considerare eliminarea unor intervale de testare specifice.

(8)După caz, testarea stabilităţii substanţelor active se efectuează în conformitate cu condiţiile stabilite în Ghidul privind stabilitatea: testarea stabilităţii noilor substanţe medicamentoase şi produse medicinale veterinare (⁵).

(⁵)Agenţia Europeană pentru Medicamente, Ghid privind stabilitatea: testarea stabilităţii noilor substanţe medicamentoase şi produse medicinale veterinare (EMEA/CVMP/VICH/899/99).

Art. 49: Data de expirare şi data de retestare

(1)În cazul în care se intenţionează ca un produs intermediar să fie transferat în afara controlului producătorului şi se atribuie o dată de expirare sau de retestare, se pun la dispoziţie informaţii justificative privind stabilitatea (de exemplu, date publicate, rezultate ale testelor).

(2)Data de expirare sau de retestare a unei substanţe active se bazează pe o evaluare a datelor obţinute din studiile care vizează stabilitatea.

(3)Datele preliminare de expirare sau de retestare a substanţei active se pot baza pe loturi la scară-pilot în cazul în care sunt îndeplinite următoarele condiţii:

a)loturile-pilot utilizează o metodă de fabricaţie şi o procedură care simulează procesul final ce urmează să fie utilizat la scară de producţie;

b)calitatea substanţei active reprezintă materialul care urmează să fie fabricat la scară de producţie.

Art. 50: Păstrarea probelor

(1)Probele de referinţă se păstrează în scopul unei potenţiale evaluări viitoare a calităţii loturilor de substanţă activă şi nu în scopul testării stabilităţii în viitor.

(2)Probele de referinţă din fiecare lot de substanţă activă se păstrează timp de un an de la data expirării lotului sau timp de trei ani după distribuirea lotului, luându-se în considerare perioada cea mai lungă.

(3)În cazul substanţelor active cu date de retestare, probele de referinţă se păstrează timp de trei ani după distribuirea completă a lotului de către producător.

(4)Probele de referinţă se stochează în acelaşi sistem de ambalare în care este stocată substanţa activă sau într-unul care este echivalent cu sistemul de ambalare comercializat sau care oferă mai multă protecţie decât acesta.

(5)Se păstrează cantităţi suficiente pentru a efectua cel puţin două analize complete conform compendiilor sau, în cazul în care nu există o monografie din farmacopee, două analize ale tuturor specificaţiilor.