Capitolul viii - CONTROALE ALE PRODUCŢIEI ŞI ALE PROCESELOR DE FABRICAŢIE - Regulamentul 2154/17-oct-2025 de stabilire a bunelor practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare în conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului
Acte UE
Jurnalul Oficial seria L
Neintrat în vigoare Versiune de la: 27 Octombrie 2025
CAPITOLUL VIII:CONTROALE ALE PRODUCŢIEI ŞI ALE PROCESELOR DE FABRICAŢIE
Art. 34: Operaţiuni de producţie
(1)Materiile prime pentru fabricarea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora se cântăresc sau se măsoară în condiţii adecvate care să nu le afecteze caracterul adecvat pentru utilizare.
(2)Cântarele şi echipamentele de măsurare trebuie să aibă o gamă şi o precizie corespunzătoare pentru a asigura precizia operaţiunilor de cântărire.
(3)Ori de câte ori un material este subdivizat pentru o utilizare ulterioară în cadrul operaţiunilor de producţie, recipientul care primeşte materialul trebuie să fie adecvat şi identificat astfel încât să fie disponibile următoarele informaţii:
a)denumirea materialului sau codul articolului,
b)numărul de primire sau de control,
c)greutatea sau măsura materialului din noul recipient,
d)data reevaluării sau a retestării, dacă este cazul.
(4)Activităţile esenţiale, inclusiv operaţiunile esenţiale de cântărire, măsurare sau subdivizare trebuie să fie verificate sau supuse unui control echivalent. Înainte de utilizare, producătorul asigură faptul că personalul său de producţie verifică dacă materialele sunt cele specificate în evidenţa lotului pentru substanţa activă preconizată sau pentru produsele intermediare preconizate ale acesteia.
(5)Randamentele reale se compară cu randamentele preconizate în etapele desemnate ale procesului de producţie. Randamentele preconizate cu intervalele corespunzătoare se stabilesc pe baza datelor anterioare de laborator, la scară pilot sau de fabricaţie. Abaterile de randament asociate etapelor esenţiale ale procesului trebuie să fie investigate pentru a determina impactul sau impactul potenţial al acestora asupra calităţii rezultate a loturilor afectate.
(6)Orice abatere de randament trebuie să fie documentată şi explicată. Orice abatere esenţială se investighează.
(7)Starea de prelucrare a unităţilor majore ale echipamentelor se indică fie pe fiecare unitate de echipament, fie prin documentare corespunzătoare, prin sisteme computerizate de control sau prin mijloace alternative.
(8)Materialele care urmează să fie reprocesate sau reprelucrate se controlează în mod corespunzător pentru a preveni utilizarea neautorizată.
Art. 35: Termene
Ori de câte ori se specifică termene în instrucţiunile de producţie standard, respectivele termene trebuie respectate pentru a se asigura calitatea substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora. Abaterile de la termene se documentează şi se evaluează.
Art. 36: Controale ale proceselor de fabricaţie şi prelevarea de probe în cursul proceselor de fabricaţie
(1)Se stabilesc proceduri scrise pentru a urmări evoluţia şi a controla performanţa etapelor de prelucrare care cauzează variabilitatea calităţii substanţelor active şi a produselor intermediare ale acestora. Controale ale proceselor de fabricaţie şi criteriile lor de acceptare se definesc pe baza informaţiilor obţinute în cursul etapei de dezvoltare sau a datelor istorice.
(2)Criteriile de acceptare, precum şi tipul şi magnitudinea testării pot depinde de:
a)natura produselor intermediare sau a substanţei active fabricate,
b)reacţia sau etapa procesului care se desfăşoară,
c)măsura în care procesul introduce variabilitate a calităţii substanţei active sau a produselor intermediare ale acesteia.
(3)Controale ale proceselor de fabricaţie mai puţin stricte pot fi adecvate în etapele timpurii de prelucrare, în timp ce controale mai stricte pot fi adecvate pentru etapele de prelucrare ulterioare (de exemplu, etapele de izolare şi de purificare).
(4)Controalele esenţiale ale proceselor de fabricaţie şi monitorizarea proceselor esenţiale, inclusiv punctele şi metodele de control, se stipulează în scris şi se aprobă de către unitatea responsabilă de calitate.
(5)Controalele proceselor de fabricaţie pot fi efectuate de personal calificat din departamentul de producţie. Procesul poate fi ajustat fără aprobarea prealabilă a unităţii responsabile de calitate în cazul în care respectivele ajustări sunt efectuate în limitele stabilite aprobate de unitatea responsabilă de calitate. Toate testele şi rezultatele se documentează complet în cadrul evidenţelor privind lotul.
(6)Procedurile scrise trebuie să descrie metodele de prelevare de probe pentru materialele, produsele intermediare şi substanţele active utilizate în procesele de fabricaţie. Aceste proceduri trebuie să fie concepute astfel încât să prevină contaminarea materialului din care s-au prelevat probe şi a altor produse intermediare sau substanţe active. Se stabilesc proceduri pentru a se asigura integritatea probelor după prelevare.
(7)Se efectuează investigaţii care să vizeze nerespectarea specificaţiilor.
(8)Prin derogare de la alineatul (7), nu sunt necesare investigaţii care să vizeze nerespectarea specificaţiilor în cazul testelor proceselor de fabricaţie efectuate în scopul monitorizării sau al ajustării proceselor.
Art. 37: Amestecarea loturilor de produse intermediare sau de substanţe active
(1)Loturile care nu respectă specificaţiile nu se amestecă cu alte loturi în scopul îndeplinirii specificaţiilor.
(2)Fiecare lot încorporat în amestec trebuie:
a)să fi fost fabricat printr-un proces consacrat şi
b)să fi fost testat individual şi să se fi constatat că îndeplineşte specificaţiile corespunzătoare înainte de amestecare.
(3)Operaţiunile de amestecare acceptabile includ:
a)amestecarea loturilor mici pentru a mări dimensiunea lotului,
b)amestecarea resturilor (de exemplu, cantităţi relativ mici de material izolat) din loturi de aceeaşi substanţă activă sau de acelaşi produs intermediar pentru a forma un singur lot.
(4)Procesele de amestecare se controlează şi se documentează în mod corespunzător, iar lotul amestecat se testează pentru a se verifica conformitatea cu specificaţiile stabilite, după caz.
(5)Evidenţa privind lotul referitoare la procesul de amestecare trebuie să permită trasabilitatea până la loturile individuale care compun amestecul.
(6)În cazul în care atributele fizice ale substanţei active sunt esenţiale (de exemplu, substanţele active destinate utilizării în suspensii sau în forme farmaceutice solide orale) operaţiunile de amestecare se validează pentru a demonstra omogenitatea lotului combinat. Validarea trebuie să includă testarea atributelor esenţiale (de exemplu, distribuţia granulometrică, densitatea aparentă şi densitatea după tasare) care pot fi afectate de procesul de amestecare.
(7)În cazul în care amestecarea poate avea efecte negative asupra stabilităţii, se efectuează testarea stabilităţii loturilor amestecate finale.
(8)Data expirării sau a retestării lotului amestecat se bazează pe data fabricaţiei celor mai vechi resturi sau a celui mai vechi lot din amestec.
Art. 38: Controlul contaminării
(1)Reportarea de materiale reziduale în loturi succesive trebuie să nu aibă ca rezultat reportarea degradanţilor sau contaminarea microbiană care ar putea modifica în mod negativ profilul stabilit al impurităţilor substanţei active.
(2)Operaţiunile de producţie se desfăşoară într-un mod care să prevină contaminarea substanţelor active sau a produselor intermediare ale acestora cu alte materiale.
(3)Pentru manipularea substanţelor active după purificare se iau măsuri de precauţie pentru a evita contaminarea.