Capitolul xii - VALIDARE - Regulamentul 2154/17-oct-2025 de stabilire a bunelor practici de fabricaţie pentru substanţele active utilizate ca materiale de start în produsele medicinale veterinare în conformitate cu Regulamentul (UE) 2019/6 al Parlamentului European şi al Consiliului

Acte UE

Jurnalul Oficial seria L

Neintrat în vigoare
Versiune de la: 27 Octombrie 2025
CAPITOLUL XII:VALIDARE
Art. 51: Politica şi metodologia de validare
(1)Se stabilesc şi se documentează politica generală şi metodologia de validare ale producătorilor, inclusiv validarea proceselor de producţie, a procedurilor de curăţare, a metodelor analitice, a procedurilor de testare în cadrul controalelor producţiei, a sistemelor computerizate, precum şi numirea persoanelor responsabile cu proiectarea, revizuirea, aprobarea şi documentarea fiecărei etape de validare.
(2)Parametrii esenţiali ai proceselor sau atributele esenţiale ale substanţelor active se identifică în etapa de dezvoltare sau pe baza datelor istorice şi se definesc intervalele necesare pentru funcţionarea reproductibilă, inclusiv:
a)atributele esenţiale ale substanţei active,
b)parametrii proceselor care pot afecta atributele esenţiale în materie de calitate a substanţei active,
c)intervalul pentru fiecare parametru esenţial al unui proces care se preconizează că va fi utilizat în timpul procesului de fabricaţie de rutină şi al controlului procesului.
(3)Validarea se extinde la operaţiunile considerate a fi esenţiale pentru calitatea şi puritatea substanţei active.
Art. 52: Documentaţia de validare
(1)Se stabileşte un protocol de validare scris, în care se specifică modul în care se va efectua validarea unui anumit proces. Protocolul se revizuieşte şi se aprobă de unitatea responsabilă de calitate şi de alte unităţi desemnate.
(2)Protocolul de validare trebuie să specifice:
a)etapele esenţiale ale procesului şi criteriile de acceptare,
b)tipul de validare care urmează să fie efectuată (de exemplu, prospectivă, concurentă),
c)numărul de derulări ale procesului.
(3)Se întocmeşte un raport de validare care se referă la protocolul de validare. Respectivul raport de validare trebuie să conţină:
a)un rezumat al rezultatelor obţinute,
b)toate abaterile de la protocolul de validare care au fost observate,
c)observaţii şi concluzii privind abaterile menţionate la litera (b),
d)recomandări de modificare în vederea corectării deficienţelor.
(4)Orice abatere de la protocolul de validare se documentează cu o justificare corespunzătoare.
Art. 53: Calificare
(1)Înainte de începerea validării procesului, se finalizează calificarea corespunzătoare a echipamentelor esenţiale şi a sistemelor auxiliare.
(2)Calificarea poate fi efectuată prin efectuarea următoarelor activităţi, în mod individual sau combinat:
a)calificarea proiectului: verificarea documentată a faptului că proiectul propus al instalaţiilor, echipamentelor sau sistemelor este adecvat scopului preconizat,
b)calificarea instalării: verificarea documentată a conformităţii echipamentelor sau a sistemelor, astfel cum au fost instalate sau modificate, cu proiectul aprobat, cu recomandările producătorului şi/sau cu cerinţele utilizatorilor,
c)calificarea operaţională: verificarea documentată a faptului că echipamentele sau sistemele, astfel cum au fost instalate sau modificate, funcţionează astfel cum s-a intenţionat în cadrul intervalelor de funcţionare anticipate,
d)calificarea performanţei: verificarea documentată a faptului că echipamentele şi sistemele auxiliare, astfel cum sunt conectate împreună, pot funcţiona în mod eficace şi reproductibil pe baza metodei şi specificaţiilor aprobate pentru proces.
Art. 54: Validarea procesului
(1)Validarea prospectivă se utilizează pentru toate procesele care implică substanţe active.
(2)Validarea prospectivă efectuată asupra unui proces care implică o substanţă activă se finalizează înainte de distribuţia comercială a produsului medicinal veterinar fabricat din substanţa activă respectivă.
(3)Prin derogare de la alineatul (1), validarea concurentă poate fi efectuată în următoarele cazuri:
a)nu sunt disponibile date din ciclurile de producţie replicate deoarece au fost produse doar un număr limitat de loturi de substanţă activă;
b)loturile de substanţă activă sunt produse rar; sau
c)loturile de substanţă activă sunt produse printr-un proces validat care a fost modificat.
(4)Înainte de finalizarea validării concurente, loturile pot fi eliberate şi utilizate la fabricarea unui produs medicinal veterinar pe baza monitorizării şi testării amănunţite a loturilor de substanţă activă.
(5)Prin derogare suplimentară de la alineatul (1), validarea retrospectivă poate fi efectuată pentru procese consacrate care au fost utilizate fără modificări semnificative ale calităţii substanţei active ca urmare a unor modificări aduse materiilor prime, echipamentelor, sistemelor, sediilor sau procesului de producţie. Această metodă de validare poate fi utilizată dacă sunt îndeplinite toate condiţiile următoare:
a)au fost identificate atributele esenţiale în materie de calitate şi parametrii esenţiali ai proceselor;
b)au fost stabilite criterii de acceptare şi controale adecvate pe parcursul proceselor de fabricaţie;
c)nu au existat disfuncţionalităţi semnificative ale proceselor sau ale produselor care pot fi atribuite altor cauze decât eroarea operatorului sau defecţiunile echipamentelor care nu au legătură cu caracterul adecvat al echipamentelor;
d)au fost stabilite profiluri ale impurităţilor pentru substanţa activă existentă.
(6)Loturile selectate pentru validarea retrospectivă trebuie să fie:
a)reprezentative pentru toate loturile produse în cursul perioadei de revizuire, inclusiv pentru loturile care nu au respectat specificaţiile;
b)suficiente ca număr pentru a demonstra coerenţa procesului.
(7)Probele păstrate pot fi utilizate pentru testarea de validare retrospectivă.
Art. 55: Programul de validare a unui proces
(1)Numărul de derulări ale procesului pentru validare trebuie să depindă de complexitatea procesului sau de caracterul esenţial al modificării procesului avută în vedere.
(2)Pentru validarea prospectivă şi concurentă se utilizează cel puţin trei loturi consecutive de producţie reuşite. În situaţiile în care se justifică derulări suplimentare ale procesului pentru a dovedi consecvenţa procesului (de exemplu, procese complexe de fabricaţie a unor substanţe active sau procese de fabricaţie a unor substanţe active care necesită perioade lungi de timp pentru finalizare), acest număr se majorează.
(3)Pentru validarea retrospectivă, se examinează datele de la zece până la trei zeci de loturi consecutive pentru a evalua coerenţa procesului.
(4)Prin derogare de la alineatul (3), un număr mai mic de loturi pot fi examinate pentru validarea retrospectivă, dacă există justificare.
(5)Parametrii esenţiali ai procesului trebuie să fie controlaţi şi monitorizaţi în cadrul studiilor de validare a procesului. Parametrii procesului care nu au legătură cu calitatea, cum ar fi variabilele controlate pentru a reduce la minimum consumul de energie sau utilizarea echipamentelor, pot fi excluşi din validarea procesului.
(6)Validarea procesului trebuie să confirme faptul că profilul impurităţilor pentru fiecare substanţă activă se încadrează în limitele specificate. Profilul impurităţilor trebuie să fie comparabil cu datele istorice sau mai bun decât acestea şi, după caz, comparabil cu profilul determinat în cursul dezvoltării procesului sau pentru loturile utilizate în studii clinice şi toxicologice esenţiale sau mai bun decât profilul respectiv.
Art. 56: Revizuirea periodică a sistemelor validate
(1)Sistemele şi procesele validate se revizuiesc periodic.
(2)În cazul în care nu au fost aduse modificări semnificative sistemului sau procesului, iar o evaluare a calităţii confirmă faptul că sistemul sau procesul produce în mod consecvent materiale care respectă specificaţiile, nu este necesară revalidarea.
Art. 57: Validarea curăţării
(1)Procedurile de curăţare se validează. Validarea curăţării trebuie să vizeze situaţiile sau etapele procesului în care contaminarea sau transferul reportarea determină cel mai mare risc pentru calitatea substanţei active.
(2)Validarea procedurilor de curăţare trebuie să reflecteze modelele efective de utilizare a echipamentelor. În cazul în care în acelaşi echipament sunt fabricate substanţe active sau produse intermediare diferite, iar echipamentul este curăţat prin acelaşi proces, se poate selecta un produs intermediar sau o substanţă activă reprezentativ(ă) pentru validarea curăţării. Această selecţie trebuie să se bazeze pe:
a)solubilitatea produselor intermediare sau a substanţei active,
b)dificultatea curăţării,
c)calcularea limitelor pentru reziduuri pe baza potenţei, a toxicităţii şi a stabilităţii.
(3)Protocolul de validare a curăţării trebuie să descrie:
a)echipamentul care trebuie curăţat,
b)procedurile,
c)materialele,
d)nivelurile acceptabile de curăţenie,
e)parametrii care trebuie monitorizaţi şi controlaţi,
f)metodele analitice care trebuie aplicate,
g)tipul de probe care trebuie obţinute şi modul în care acestea sunt colectate şi etichetate.
(4)Prelevarea de probe include recoltarea cu ajutorul unui tampon, clătirea sau metode alternative (de exemplu, extracţia directă), după caz, pentru a detecta atât reziduurile insolubile, cât şi pe cele solubile. Metodele de prelevare de probe utilizate trebuie să permită măsurarea cantitativă a nivelurilor de reziduuri rămase pe suprafeţele echipamentelor după curăţare.
(5)Se aplică metode analitice validate care sunt sensibile la detectarea reziduurilor sau a contaminanţilor. Limita de detecţie pentru fiecare metodă analitică trebuie să fie suficient de sensibilă pentru a detecta nivelul acceptabil stabilit al reziduurilor sau al contaminanţilor. Se stabileşte nivelul de recuperare realizabil al metodei. Limitele pentru reziduuri trebuie să fie practice, realizabile, verificabile şi bazate pe reziduurile cele mai dăunătoare. Limitele pot fi stabilite pe baza activităţii farmacologice, toxicologice sau fiziologice cunoscute minime a substanţei active sau a celui mai dăunător component al ei.
(6)Testele de curăţare sau de igienizare a echipamentelor trebuie să abordeze contaminarea microbiologică şi cu endotoxine pentru acele procese în care este necesară reducerea numărului total de microbi sau de endotoxine din substanţa activă sau pentru alte procese în care o astfel de contaminare ar putea constitui un motiv de îngrijorare (de exemplu, substanţe active nesterile utilizate la fabricarea de produse sterile).
(7)Procedurile de curăţare se monitorizează la intervale corespunzătoare după validare pentru a se asigura că respectivele proceduri sunt eficace atunci când sunt aplicate în timpul producţiei de rutină. Curăţenia echipamentelor poate fi monitorizată prin testare analitică şi examinare vizuală, dacă este posibil. Inspectarea vizuală poate permite detectarea contaminării majore concentrate în zone mici, care altfel ar putea să nu fie detectate prin prelevare de probe sau analiză.
Art. 58: Validarea metodelor analitice
(1)Metodele analitice se validează, cu excepţia cazului în care metoda utilizată este inclusă în farmacopeea relevantă sau în alte standarde de referinţă recunoscute. Caracterul adecvat al tuturor metodelor de testare utilizate se verifică în condiţii reale de utilizare, iar această verificare a caracterului adecvat se documentează.
(2)Validarea metodelor analitice se efectuează în conformitate cu cerinţele stabilite în Ghidul privind validarea procedurilor analitice: metodologie (6). Gradul de validare analitică efectuată trebuie să reflecteze scopul analizei şi stadiul procesului de producţie a substanţei active.
(6)Agenţia Europeană pentru Medicamente, Ghid privind validarea procedurilor analitice: metodologie (EMEA/CVMP/VICH/591/98).
(3)Se păstrează evidenţe complete cu privire la orice modificare a unei metode analitice validate. Aceste evidenţe trebuie să includă motivul modificării şi date adecvate pentru a verifica dacă modificarea produce rezultate la fel de exacte şi de fiabile ca metoda stabilită.